随着小核酸药物成为近年来研发热点之一，其类别ASO、siRNA、aptamer等研发方向开始发力，以品种数量来看，siRNA逐渐成为研发界新宠。

与传统小分子和抗体相比，siRNA关联独特的疾病靶点、开发成功率高、开发时间短、并可基于技术平台进行药物开发。

目前，全球有100多家公司从事siRNA领域的研究，其中约30家专门从事siRNA药物的开发。

截至2023年，已有6种siRNA药物获批上市，其中5款来自于Alnylam。据Alnylam官网介绍，成立于2002年的Alnylam开发了全球首个获批上市的RNAi治疗药物ONPATTRO®（patisiran），后相继开发了GIVLAARI®（givosiran）、OXLUMO®（lumasiran）、Leqvio®（inclisiran）、AMVUTTRA®（vutrisiran）等。

另有文献报道，截至到2023年8月，全球有15个正在研究的siRNA药物处于临床2期或以上阶段，适应症主要集中于遗传性疾病、罕见病、并向其他常见疾病拓展（如代谢性疾病、心血管疾病、乙型肝炎、癌症等）。

如，ALN-AGT（NCT04936035，NCT05103332）目前正在开发用于治疗高血压，并已进入II期临床。Olpasiran（NCT05581303）旨在治疗动脉粥样硬化斑块，目前正在进行III期临床。

SLN360（NCT05537571）是一种降脂siRNA，已进入II期。

RBD1016（NCT05961098）是一种用于治疗乙型肝炎的N-乙酰半乳糖胺（GalNAc）偶联siRNA，将在欧洲开始II期临床试验。STP705和STP707由两种靶向转化生长因子-β1（TGF-β1）和环氧合酶-2（COX-2）的siRNA组成，并以肽纳米颗粒（PNPs）的形式开发；STP705局部给药于病变组织，用于治疗原位鳞状细胞癌（NCT04844983，2期）和基底细胞癌（NCT04669808，2期），而STP707（NCT05037149，1期）为静脉注射给药，用于治疗多种实体瘤和纤维化性肝脏疾病，如原发性硬化性胆管炎。

国内药企对siRNA的青睐

据公开信息统计，国内药企在siRNA方向的产品布局，已有＞20款品种通过引进和自研的方式进行开发，最高临床阶段为临床II期。另，在刚刚过去的2023年，就有多个品种获得国内临床默示许可，具体如：

君实生物与润佳医药共同研发的靶向血管生成素样蛋白3（ANGPTL3）siRNA药物JS401，拟用于治疗高脂血症。

杭州舶临医药科技有限公司自主研发的siRNA新药BW-00163，拟用于治疗高血压；另一款siRNA新药BW-00112，拟用于治疗血脂异常；再一款siRNA新药BW-20805，拟用于治疗遗传性血管性水肿（HAE）。

圣因生物自主研发的一款靶向肝细胞PCSK9的siRNA-GalNAc结合物SGB-3403，拟用于治疗高胆固醇血症、混合型血脂异常以及动脉粥样硬化性心血管疾病。

正大天晴自主研发的一种靶向乙型肝炎病毒（HBV）的siRNA药物TQA3038，拟用于治疗慢性乙型肝炎。

靖因药业开发的一款siRNA药物SRSD101，能特异性肝靶向PCSK9，临床拟用于治疗原发性高胆固醇血症；另一款siRNA药物SRSD107，临床拟用于预防或治疗血栓栓塞性疾病。

石药集团自主研发的一款通过偶联GalNAc实现肝脏靶向递送的siRNA药物SYH2053，临床拟用于治疗成人原发性高胆固醇血症或混合型血脂异常。

大睿生物自主研发的PCSK9靶向双链siRNA药物RN0191，临床拟用于治疗成人原发性高胆固醇血症（家族性和非家族性）或混合型血脂异常。

尽管siRNA药物研究取得了重大进展，且国内药企对此青睐有加，但仍存在一些需要克服的关键挑战，有文献对此归纳为3个“E”挑战（进入-Entry、逃逸-Escape、疗效-Efficacy），并认为上述3点是限制siRNA临床开发的3个关键问题。