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JAK抑制剂市场冲击百亿美元,芦可替尼、托法替布、乌帕替尼等重磅药物,哪款最值得期待?
2023-03-22 09:03:29 医药魔方

JAK是全球药物研发的热门靶点之一。JAK抑制剂能够抑制JAK激酶,阻断JAK-STAT信号通路,对于肿瘤、免疫&炎症、血液系统疾病、新冠感染等在内的多种疾病具有巨大的治疗潜力。

自2011年第一款JAK抑制剂上市以来,JAK市场已诞生出了芦可替尼、托法替布、乌帕替尼等多款重磅炸弹药物,目前全球整体市场已超90亿美元。随着适应症的拓宽及更高安全性产品的迭出,JAK抑制剂市场有望冲击百亿美元。

2022年9月9日,BMS研发的全球首款TYK2抑制剂Sotykt(deucravacitinib,氘可来昔替尼)获FDA批准上市。作为一款选择性TYK2抑制剂,氘可来昔替尼表现出了较其它JAK抑制剂更高的安全性。2022年12月13日,武田斥资60亿美元(首付款40亿美元+20亿美元里程碑付款)收购Nimbus TYK2变构抑制剂。巨额交易的背后也不禁让行业对TYK2抑制剂未来的市场潜力浮想联翩,再一次掀起了全球JAK抑制剂的研发热潮。

截至目前,全球共有11款JAK抑制剂成功获批上市。2022年,JAK抑制剂市场规模已超93.6亿美元。除已上市的产品,据医药魔方NextPharma数据库,全球有超150款JAK抑制剂同步在研。随着更具差异化药品的上市及适应症领域的不断拓展,未来全球JAK抑制剂的市场规模将进一步扩大。

随着研究的深入,科学家发现肿瘤,骨髓纤维化、血小板增多症等血液疾病,白癜风、特应性皮炎、银屑病等自免疾病在内的多种疾病都与JAK-STAT通路的异常激活有关。因此,JAK激酶抑制剂可作为治疗上述疾病的重要靶点。基于其巨大的治疗潜力,辉瑞、Incyte、礼来等头部药企争相布局JAK抑制剂。

2011年11月,Incyte/诺华联合开发的JAK1/2抑制剂芦可替尼(Ruxolitinib,Jakafi)获FDA批准上市,适应症为骨髓纤维化(MF)。芦可替尼不仅是全球首款获批上市的JAK抑制剂,同时也是全球首款获批用于治疗中危或高危MF的药物。

芦可替尼从上市以来可谓是一路高歌,销售额连年增长。凭借在MF领域的先发优势及在红细胞增多症(PV)、移植物抗宿主病(GVHD)等疾病市场的持续渗透,2022年芦可替尼更是实现了近40亿美元的收入,领跑JAK抑制剂赛道。不过随着JAK抑制剂市场后来者的陆续加入,芦可替尼的增速已明显放缓。

此外,Opzelura(芦可替尼乳膏)市场表现也十分亮眼,销售额从2021年的0.05亿美元飙升至2022年的1.29亿美元,这主要得益于特应性皮炎患者的强劲需求以及白癜风适应症的扩展。

辉瑞pan-JAK抑制剂托法替布(tofacitinib,Xeljanz)于2012年11月获FDA批准用于治疗类风湿性关节炎(RA),成为全球首款治疗自免疾病的JAK抑制剂。与芦可替尼的开发策略不同,托法替布适应症布局方向主要集中于自免领域,目前已覆盖了RA、幼年特发性关节炎(JIA)、强直性脊柱炎(RS)、溃疡性结肠炎(UC)、银屑病关节炎(PsA)。

然而,在托法替布优越的疗效背后,长期用药的安全性问题也间见层出。从市场表现来看,2022年托法替布收入降至17.96亿美元(-27%),首次出现负增长,主要原因还是在于JAK抑制剂市场竞争加剧以及长期安全性数据和黑框警告。

与托法替布面临同样命运的还有礼来的JAK1/2抑制剂巴瑞替尼。该药物2022年收入为8.31亿美元,同比下降26%,跌出“十亿美元俱乐部”。分析其收入下降的主要原因同样在于JAK抑制剂市场竞争加剧以及黑框警告。但值得一提的是,2022年6月巴瑞替尼获FDA批准用于治疗严重斑秃,这是FDA批准的首个斑秃全身性疗法。斑秃适应症里程碑似的重大突破有望为巴瑞替尼带来新的增长引擎,该药物未来的市场表现仍值得期待。

二代JAK抑制剂:变局中开新局

一代JAK抑制剂安全性问题的根本症结在于不同JAK蛋白的JH1结构域高度相似,其很难对不同JAK蛋白作出选择。为了解决上述问题,第二代JAK抑制剂顺势而生,它们能选择性抑制单个JAK蛋白而不影响其它细胞因子,因此在安全性和耐受性方面更有优势。除去delgocitinib,2019年后上市的7款JAK抑制剂均为二代选择性JAK抑制剂。在此之中,凭借首发优势,艾伯维的JAK-1抑制剂乌帕替尼无疑占据了二代JAK抑制剂的主导地位。

2019年8月16日,乌帕替尼首次获FDA批准治疗类风湿性关节炎(RA)。截至目前,乌帕替尼已有6项适应症获批准上市。乌帕替尼市场表现可谓是成绩斐然,在上市后的第3年就成功跻身“10亿美元俱乐部“。此外,黑框警告风波似乎未对乌帕替尼的市场渗造成严重影响,2022年该药物收入为25.8亿美元,同比增长52.8%,已然成为了艾伯维自免领域新的增长引擎。

比较巧合的是,BMS研发的JAK2抑制剂fedratinib也于2019年8月16日获FDA批准上市,适应症为骨髓纤维化。然而,面对该疾病领域较多的竞争对手,fedratinib市场表现差强人意,2022年销售额仅为0.85亿美元。

除此之外,二代JAK抑制剂非戈替尼、阿布昔替尼、帕克替尼也在2020~2022年间先后获监管机构批准上市。不过,这三款药物的原研公司均未披露它们具体的销售情况,市场表现有待观望。

2022年9月9日,二代JAK抑制剂取得了里程碑式的突破——BMS研发的口服TYK2抑制剂氘可来昔替尼获FDA批准上市,用于治疗成人中重度斑块型银屑病。氘可来昔替尼的特别之处在于它会特异性地靶向TYK2的假激酶结构域JH2从而使TYK2呈非活性构象,而对其它JAK蛋白几乎无抑制活性,从根源上减少了泛抑制带来的安全性问题。

BMS 2022年财报显示,上市不到3个月,氘可来昔替尼共计收入800万美元。目前,BMS已针对氘可来昔替尼开展了治疗银屑病关节炎、克罗恩病、盘状红斑狼疮、系统性红斑狼疮等自身免疫性疾病的临床研究。基于氘可来昔替尼优越的疗效及安全性,其有望成为自免领域新的重磅药物,BMS也曾预测其有望达到40亿美元的年度销售峰值。

本土原研蓄势待发

放眼国内,走在JAK抑制剂赛道前列的包括泽璟制药的杰克替尼、恒瑞子公司瑞石生物JAK1抑制剂Ivarmacitinib(艾玛昔替尼)及诺诚健华的TYK2抑制剂ICP-332。

杰克替尼是国内首款申报上市申请的国产原研JAK抑制剂,泽璟制药已于2022年9月28日向NMPA递交了该药物用于治疗用于治疗中、高危骨髓纤维化的上市申请。此外,泽璟制药也启动了杰克替尼用于治疗斑秃、特异性皮炎的III期研究。

2022年11月15日,瑞石生物宣布其JAK1抑制剂艾玛昔替尼治疗成人和12岁及以上青少年特应性皮炎的III期QUARTZ3研究达到了主要终点及所有关键次要终点。值得一提的是,艾玛昔替尼是首个国内自主研发的新一代JAK1抑制剂,也是首个在自免疾病治疗领域获得关键III期研究成功的国内自研JAK1抑制剂。基于QUARTZ3研究的积极结果,瑞石生物也表示已计划递交艾玛昔替尼治疗特应性皮炎的上市申请。

此外,诺诚健华已启动了TYK2抑制剂ICP-332治疗特异性皮炎和银屑病的II期临床研究。I期临床研究结果显示,ICP-332安全且耐受性好,未出现血小板和血红蛋白水平显著降低等JAK2抑制剂相关的常见不良反应。2023 JPM大会上,诺诚健华也曾表示将于2023年公布ICP-332用于治疗特异性皮炎的II期研究数据。

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